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填补表观遗传修饰空白:RNA甲基化调控基因出核新机制

发布于:2017-05-11 11:32:48 点击量:535

导读:在经典遗传学的中心法则中,遗传信息从DNA、RNA流向蛋白质。基因组DNA和组蛋白上都有可逆的表观遗传修饰,以此调控基因的表达,影响细胞的分化和发育。然而近年来,人们发现mRNA和非编码RNA分子中同样存在类似的调控机制。RNA同时具有信息分子和调控分子的双重身份,那么RNA的这种转录后修饰,为其多样化的功能奠定了基础。本文首次系统性地揭示了m5C在mRNA上的分布规律和其调控mRNA出核的新机制,为进一步研究RNA甲基化和表观遗传调控奠定了基础。




早在四十年前,人们就已经发现mRNA上腺嘌呤存在着甲基化修饰(m6A)。2011年,研究者们发现一种被称为FTO的酶能够催化RNA去甲基化,这意味着动态变化的RNA甲基化修饰可能发挥功能。从此以后,RNA甲基化的相关研究迅速展开。目前,已知可以发生甲基化修饰的RNA主要有:mRNA, rRNA, tRNA, snRNA和snoRNA等,其中mRNA上修饰丰度最高的m6A是目前研究最多也是最深入的。除m6A修饰以外,假尿嘧啶核苷(ψ)和甲基腺嘌呤(m1A)同样会对基因表达产生重要的调控作用。

 

 作为一种重要的RNA修饰手段,m5C首先被发现在tRNA和rRNA中高丰度存在。利用高通量测序手段,多种m5C修饰位点也被进一步验证。近期研究表明,多种非编码RNA和mRNA具有m5C修饰位点,但多种物种或不同组织中m5C的分布图谱尚没有系统性的报道,m5C具体的功能机制仍是一个谜。近期中科研汪海林等研究团队揭示了m5C修饰在mRNA的分布图谱规律及其对调控mRNA出核作用新机制。该研究成果以5-methylcytosine promotes mRNA export--NSUN2 as the methyltransferase and ALYREF as an m5C reader 为题,于4月18日在《细胞研究》(Cell Research)杂志发表。

 

首先,研究人员建立了改进的RNA m5C单碱基分辨率高通量测序与生物信息分析技术,以此揭示mRNA m5C的分布规律,并绘制了精细的m5C修饰图谱,发现m5C在mRNA的翻译起始位点下游有显著富集,并且主要分布于CG富集区域。通过分析对比人和小鼠不同组织,发现m5C在mRNA上的分布特征在哺乳动物中十分保守,而在不同组织中修饰的基因具有特异性。研究团队同时发现,在小鼠睾丸发育过程中,动态的m5C修饰基因显著富集于精子发育相关功能,提示m5C修饰参与生殖发育调控。


图注:mRNA中m5C的分布规律及组织特异性表达

 

在获得精细的RNA m5C单碱基分辨率修饰图谱后,研究人员发现NSUN2蛋白是主要的mRNA m5C甲基转移酶,其活性依赖于C271和C321位点,且NSUN2功能缺失导致mRNA的出核受到抑制。通过进一步的研究发现,出核调控蛋白ALYREF通过第171位赖氨酸特异性结合m5C修饰位点,从而促进mRNA出核。至此,研究团队发现了mRNA m5C主要甲基转移酶NSUN2(Writer)及其第一个结合蛋白ALYREF(Reader),并揭示了m5C调控mRNA出核的重要功能。



图注:NSUN2和ALYREF共同调控m5c介导的mRNA出核机制

 

参考文献:Xin Yang, Ying Yang, et al. 5-methylcytosine promotes mRNA export — NSUN2 as the methyltransferase and ALYREF as an m5C reader. Cell Research (2017) :1-20.   

下载:http://www.cloud-seq.com.cn/flyer/20170510/1.pdf


 

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